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阿尔茨海默病危险基因改变的神经保护机制
123456825 发表于:2021-12-31 14:42:27 复制链接 看图 发表新帖
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大脑对阿尔茨海默病有一种自然的掩护机制,贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和互助机构的研究职员发现,与抱病风险相干的基因变异扰乱了这种掩护机制,从而导致神经退化。



贝勒医学院12月27日消息


研究职员还在一个果蝇模子上表现,一种名为ABCA1激动剂的化学物质可以规复大脑掩护机制的某些改变。

该团队展现了支持活性氧(ROS)的证据,活性氧是细胞代谢的自然副产物,与炎症和其他过程有关,是导致神经掩护机制粉碎的关键因素。别的,研究职员还发现,在动物模子中,ROS和β-淀粉样卵白(阿尔茨海默病患者大脑中发现的斑块的紧张因素)一起加速了疾病的发展

总之,这些发现为阿尔茨海默病的发展提供了新的机制,支持了在遗传和其他细胞水平上的多种改变团结起来诱发这种疾病的观点。这项研究[1]发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。


研究于2021年12月28日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影响因子:11.205)杂志上


“Lucy Liu 博士及其同事在 Hugo Bellen 博士实验室举行的先前的研究[2]表明,两种脑细胞范例,神经元和神经胶质细胞,共同防止神经变性,”第一作者, Bellen 实验室博士后助理 Matthew Moulton 博士说,“在现在的研究中,我们用果蝇和哺乳动物模子来研究已知的阿尔茨海默病遗传风险因素是否与扰乱掩护机制有关,并深入研究这是怎样发生的。”

当神经元面临高水平的 ROS 时,神经掩护机制就会发挥作用,这会刺激神经元产生丰富的脂质。ROS 水平随着朽迈、差异情势的压力或由于遗传因素而增长。ROS 和脂质的团结会产生过氧化脂质,从而粉碎细胞康健。神经元试图通太过泌这些脂质来制止损伤,而载脂卵白(运输脂质的卵白质)将它们运送到神经胶质细胞。神经胶质将脂质储存在脂滴中,将它们与情况隔离,从而防止它们损伤神经元。

在之前的研究中,研究职员将神经掩护机制与阿尔茨海默病最强的遗传风险因素载脂卵白 APOE4 接洽起来。“我们发现 APOE4 实际上无法将脂质转移到神经胶质细胞,而其他两种情势的 APOE,APOE2 和 APOE3,可以有效地举行转移,”贝勒医学院分子和人类遗传学特聘传授 Bellen 说,“利用 APOE4,神经胶质中的脂滴积聚显着镌汰,掩护机制瓦解。APOE4 功能的这种根本差异大概使个体更容易受到 ROS 的粉碎性影响,随着年岁的增长,这种影响会升高。”


先前的研究发表在《Cell Metabolism》(最新影响因子:27.287)杂志上


“在现在的工作中,我们想确定对脂滴形成至关紧张的基因,特别是从神经元输出脂质和向神经胶质细胞输入脂质所需的基因,” Moulton 说,“我们研究了在神经元中与 APOE 相互作用以倾轧脂质的基因,以及在神经胶质细胞中与脂质相互作用的基因。我们对此感爱好的一个缘故原由来自人类研究,该研究表明基因到场脂质的输入和输出与阿尔茨海默病和其他相干疾病有关。”

该团队研究了这些阿尔茨海默病风险基因在果蝇模子中的作用,一次一个基因。该模子使他们可以大概在存在或不存在 ROS 的情况下可视化敲除神经元或神经胶质中特定基因对脂滴形成以及神经变性的影响。

“在全部存在 ROS 而且我们看到液滴丢失的情况下,我们也看到了神经变性,再次支持胶质细胞液滴形成的扰动会导致神经元损伤,” Moulton 说。

通过这种方法,该团队证明了全基因组测序研究与阿尔茨海默病风险相干的几个基因干扰了神经掩护性脂滴的形成,提供了一种可以表明与这些基因相干的风险的机制



别的,利用果蝇模子,Moulton 和他的同事们测试了 ABCA1 激动剂是否可以使 APOE4 介导果蝇模子中胶质细胞中脂滴的形成,该激动剂之前已被证明可以规复 APOE4 转移脂质的本领。“ABCA1 激动剂在 APOE4 果蝇模子中规复了神经胶质脂滴的形成,突出了防备 ROS 诱导的神经毒性的匿伏治疗途径,”德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经学研究所神经遗传学主席 Bellen 说。

研究职员还研究了 ROS 是否会加剧 β-淀粉样卵白对疾病的影响。“我们观察到 ROS 和 β-淀粉样卵白一起增长了果蝇的神经元殒命,并在小鼠模子中导致更大和更多富含 β-淀粉样卵白的斑块,这表明,确实,ROS 和 β-淀粉样卵白可以相互作用并大概影响疾病发展,” Moulton 说。

“随着年岁的增长,大脑中的 ROS 会增长。假如别的尚有干扰液滴通路的突变,那么神经元就会对脂滴的积聚变得敏感,这大概为神经退行性疾病铺平蹊径,” Bellen 说,“我们的研究结果支持进一步研究低沉大脑中 ROS 水平的可行方法,作为一种计谋,以最大限度地镌汰 ROS 对神经变性的关键影响。”


创建于1900年的贝勒医学院


2022年1月1日-1月3日苏息,1月4日复更,提前祝各人新年快乐、

身材康健!

参考文献

Source:Baylor College of Medicine

Neuroprotective Mechanism Altered by Alzheimer’s Disease Risk Genes

References:

[1].Neuronal ROS-induced glial lipid droplet formation is altered by loss of Alzheimer’s disease–associated genes

Matthew J. Moulton, Scott Barish, Isha Ralhan, Jinlan Chang, Lindsey D. Goodman, Jake G. Harland, Paul C. Marcogliese, Jan O. Johansson, Maria S. Ioannou, Hugo J. Bellen

Proceedings of the National Academy of Sciences Dec 2021, 118 (52) e2112095118; DOI: 10.1073/pnas.2112095118

[2]. Liu L, MacKenzie KR, Putluri N, Maletić-Savatić M, Bellen HJ. The Glia-Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE/D. Cell Metab. 2017 Nov 7;26(5):719-737.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2017.08.024. Epub 2017 Sep 28. PMID: 28965825; PMCID: PMC5677551.

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